L'épigénétique à la mode

Alain Lenoir, mis à jour le 25-Nov-2022    

L'épigénétique (du grec ancien épí, « au-dessus de », et de génétique) est la discipline de la biologie qui étudie les mécanismes moléculaires qui modulent l'expression du patrimoine génétique en fonction du contexte (Wikipedia). Cette modulation fait qu'à partir d'un même programme génétique un organisme se développe en de nombreux tissus et organes différents. L'épigénétique est le fruit de toutes les influences, y compris extérieures comme l'alimentation, les microbes, le stress.. qui régulent l'activité des gènes (voir Rosier 2012a,b). Enfin, elle peut se transmettre aux générations suivantes comme cela avait été observé en Hollande à la suite de la famine de l'hiver 1944. Plusieurs publications sur les souris et les rats montrent ces effets épigénétiques de la sous-alimentation, en particulier par le sperme (Chen et al. 2015, Sharma et al. 2015, commentaires de Leslie).

Les perturbateurs endocriniens comme les phtalates et le BPA facilitent l'obésité, les malformations sexuelles et les modifications par méthylation de l'ADN du sperme jusqu'à la troisième génération ! (Manikkan et al. 2013, Doyle et al. 2013). Voir Le Monde du 6 janvier (Rosier 2016a) et un article plus général incluant les plantes (Le Monde du 19 février 2014). Voir aussi, par exemple Florence Rosier (2016b) qui cite des travaux sur les pygmées et les bantous où les profils de méthylation sont différents selon l'habitat  montrant "une grande souplesse dans les mains du grand "bricoleur" qu'est l'évolution". Le très beau film de Romain Icard "Nos bébés ont une histoire" raconte une grossesse à risque suite à un problème d'hernie du diaphragme. Les auteurs élargissent la question à l'épigénétique. Les contaminants chimiques (perturbateurs endocriniens) ne sont pas cités dans le film mais on y pense forcément (voir Santi 2016). Les pesticides sont sans doute impliqués puisque par exemple il y a une diminution de 40% de risque de malformation de l'appareil génital masculin du foetus chez les femmes qui boivent du vin bio .. (sur plus de 35 000 femmes enceintes) (Foucart 2016). Ariane Giacobino vient de publier un livre sur l'épigénétique (2018, voir Morin 2018), elle a été l'une des pionnières dans ce domaine avec ses travaux sur les souris soumises à un plastifiant, le DEHP (Stenz et al 2017). D'autres équipes ont constaté l'influence de stress psychologiques ou alimentaires sur la descendance chez l'homme (Schechter et al 2017), c'est le cas par exemple de la famine qui a été imposée aux Pays-Bas par les allemands pendant la dernière guerre durant l'hiver 1944-45. Les petits-enfants de ces femmes ont plus d'hypertension artérielle, de diabète de type 2 et d'obésité (Théodule 2018). Il en est de même pour les souriceaux mâles stressés pendant les 15 premiers jours de leur vie qui sont affectés jusqu'à la 4ème génération dans leur cerveau et les spermatozoïdes (Théodule 2018). C'est le retour des idées lamarkiennes... par la méthylation des gènes.

Selon Boris Cyrulnik (2021) "Qu'il s'agisse de poissons, de tortues ou de mammifères, une idée émerge de ces observations : le cerveau ne change pas, c'est sous l'effet des stimulations écologiques que la sécrétion des neuro-hormones modifie les corps et les comportements sexuels. Les analyses épigénétiques récentes précisent qu'une variation de milieu peut même changer l'expression de l'ADN. Les gènes non codants sont directement influencés par les stimulations du milieu, l'alimentation, le sommeil, l'activité physique et les variations de lumière. Les êtres humains connaissent ces pressions biologiques, mais ils subissent aussi des stress provoqués par les conditions de travail, les conflits familiaux ou des récits angoissants. Les stress physiques et symboliques alertent l'organisme, qui sécrète des radicaux méthyl- (CH3). En se fixant sur certaines zones de l'ADN, ils en modifient l'expression, mais ne touchent pas à l'organisation des gènes. L'ADN s'exprime autrement, mais il n'a pas muté. L'exemple classique est donné par les abeilles : lorsque la reine meurt, les ouvrières entourent une ouvrière, l'enveloppent de leurs stimulations tactiles, thermiques, chimiques et la nourrissent de gelée royale. Cette ouvrière rapidement devient grosse, immobile et fertile. En retour, quand le milieu s'apaise, les radicaux méthyl- se diluent et disparaissent. Les gènes, désormais libérés, codent pour la synthèse d'une enzyme, l'aromatase, qui transforme la testostérone masculine en oestradiol féminin. La construction d'un sexe n'est donc pas inexorable, elle est sans cesse soumise aux aléas du milieu." (p. 140-141).

Il en est de même pour les effets du DDT. Stéphane Foucart dans sa chronique du Monde, du 25-26 avril 2021, à propos de l'approche "One Health" parle des effets à long terme du DDT :
"Dans une étude publiée le 14 avril dans la revue Cancer Epidemietogy: Biomarkers Prevention et passée inaperçue en France, Mme Cotin et ses coauteurs sont parvenus à établir une association entre l'exposition au DDT (un célèbre pesticide), dans les années 1960, de femmes californiennes et la susceptibilité au cancer du sein de leurs petites-filles - des jeunes femmes d'aujourd'hui. En 2015, la même équipe avait déjà montré que les filles dont les mères appartenaient au quart de la population la plus exposée au DDT avaient, autour de la cinquantaine, un risque presque quadruplé de cancer du sein, par rapport à celles dont les mères avaient été le moins exposées.
Cette fois, en examinant les filles des filles de ces femmes californiennes exposées au DDT il y a six décennies, les mêmes auteurs suggèrent la persistance d'une prédisposition au risque de cancer du sein celles dont les grand-mères avaient les taux de DDT les plus élevés ont un risque doublé d'obésité et de puberté précoce. Deux facteurs de risque reconnus pour le carcinome mammaire. Bien sûr, la causalité n'est jamais démontrée par une étude observationnelle isolée, mais ces travaux sont cohérents avec les conclusions de nombreux autres. S'agissant d'une maladie qui touche une femme sur huit à une femme sur sept au cours de sa vie, ils pourraient revêtir une importance considérable en termes de santé publique.
Si l'histoire du DDT illustre si bien le fameux "One E-lealth", c'est que la bataille contre ce pesticide - interdit en 1972 aux Etats-Unis - a d'abord été celle des environnementalistes, plutôt que celle des autorités sanitaires et des médecins.. Jusqu'à la fin des années 1970 et même au-delà, les possibles effets délétères du produit sur les humains sont demeurés controversés. En revanche, ses dégâts sur la faune sauvage - en particulier les oiseaux - étaient eux, sans équivoque depuis les années 1950.
Mais les oiseaux, qui s'en souciait ? En 1962, dans son célèbre livre Printemps silencieux, la biologiste Rachel Carson a été la première à alerter publiquement sur le sujet. En dépit de la rigueur de son magnum opus, elle fut (et demeure) moquée et dénigrée, raillée pour sa sensiblerie » et son "hystérie" écologiste. En réalité, Rachel Carson ne faisait qu'appliquer les principes de l'approche "One Health", cinquante ans avant que cela ne devienne un élément de langage à la mode. L'environnementalisme d'hier était, en somme, un engagement pour la santé publique d'aujourd'hui. Il n'est pas certain que ceux qui enfourchent ces jours-ci ce cheval de bataille réincarné en slogan politique en aient vraiment conscience."

Chez les vers nématodes Caenorhabditis elegans une exposition au DEHP pendant 3 jours (durée de développement du stade L1 jusqu'à l'adulte) provoque des effets transgénérationnels jusqu'à la 5ème génération : la reproduction est affaiblie et la locomotion défectueuse. C'est donc un effet épigénétique (Li et al 2018, Schang-Wei et al 2018).

L'épigénétique est bien connue chez les abeilles. Joël de Rosnay, dans son livre "La symphonie du vivant" prend l'exemple des abeilles pour expliquer l'épigénétique. On peut induire une réversion comportementale en enlevant les nourrices de la ruche, et des butineuses redeviennent nourrices. Cela est possible grace à des niveaux de méthylation qui sont modifiés pour 107 gènes, permettant l'expression différenciée de gènes conduisant à la production de protéines différentes (Herb et al 2012) (p. 14-15). Par ailleurs les larves, toutes soeurs, peuvent être nourries avec du miel et du pollen pour devenir ouvrières ou avec de la gelée royale pour devenir reines. C'est une enzyme, l'ADN méthyltransférase, qui est déterminante : si on la rend inactive par RNAi toutes les larves deviennent reines (Kucharski et al 2008). Outre la gelée royale, d'autres facteurs nutritionnels comme l'acide coumarique (présent dans de nombreuses plantes et fruits) interviennent (Mao et al 2015) (p. 34-35). La phéromone royale chez l'abeille, Lasius flavus et L. niger affecte l'expression de deux gènes de méthyltransférase, mais pas chez Bombus terrestris (Holman et al 2016).
Selon Boris Cyrulnik (2021) à propos de l'épigénétique "L'exemple classique est donné par les abeilles : lorsque la reine meurt, les ouvrières entourent une ouvrière, l'enveloppent de leurs stimulations tactiles, thermiques, chimiques et la nourrissent de gelée royale. Cette ouvrière rapidement devient grosse, immobile et fertile." (p.141).

L'épigénétique existe aussi chez les fourmis, voir le superbe travail de Simola en Pennsylvanie sous la direction de Shelley Berger et Jürgen Liebig sur Camponotus floridanus. Ils montrent que le comportement des ouvrières est régulé par des acétyles qui amplifient ou inhibent les histones qui jouent un rôle dans la lecture des gènes voisins. Les soldates traitées avec un facilitateur de la transcription deviennent fourrageuses alors qu'en sens inverse elles ne le sont plus. Par ailleurs les cerveaux des jeunes fourmis sont plus sensibles à ces manipulations. Cela montre qu'il n'y a pas que la méthylation qui intervient (Simola et al. 2016, Voir Science et Vie d'avril 2016). Selon Virginie Cuvillier-Hot il pourrait y avoir des effets épigénétiques des phtalates sur les vers marins (Jousens 2016). Dans les espèces parthénogénétiques comme Strumigeny membranifera tous les individus pourtant de même clone sont différents dans leurs choix de solutions sucrées, ce qui est sans doute un mécanisme épigénétique (Hasegawa et al 2018, voir Tassart 2018).

   Camponotus floridanus (Science)

Pourtant Francesca Merlin est sceptique et appelle à "une approche mesurée de l'épigénétique", elle dit "Il est pour le moins prématuré de mettre en avant l'idée que l'environnement peut marquer notre épigénome et ainsi de concevoir ce dernier comme une sorte d'archive moléculaire de nos expériences vécues."  Elle n'a pas du bien lire les travaux sur les effets des pertubateurs endocriniens comme le BPA et les phtalates (en particulier Doyle et al.). En effet, les travaux cités plus haut montrent bien ces effets épigénétques sur les rongeurs (Voir aussi revue de Rissman et Ali, 2014). Un autre exemple récent est celui des effets transgénérationnels du DES (diethylstilbestrol) qui a affecté 2 millions d'enfants avec des effets très importants, y compris au niveau psychiatrique. Les risques de psychose semblent en partie en relation avec une méthylation d'un gène encodant la "zinc finger protein 57 ZFP57" (Rivollier et al 2017). Barbara Demeinex dans son livre "Cocktail toxique" (chapitre 6) montre bien ces effets épigénétiques sur l'homme et en particulier sur l'embryon. Maintenant, l'épigénétique est acceptée et même de plus en plus étudiée, voir par exemple Edith Heard dans le Journal du CNRS (Cailloce 2019). Boris Cyrulnik, très prolifique, a écrit un nouveau livre "Des âmes et des saisons" (2021) qu'il sous-titre "Psycho-écologie". Un peu fourre-tout qui parle de l'éthologie, de la préhistoire, des neurosciences. Il parle beaucoup d'épigénétique qui montre que le génome peut donner des phénotypes très différents selon le milieu. Les 1000 premiers jours d'un enfant sont fondamentaux.

E.O. Wilson avait déjà anticipé l'épigénétique alors qu'il était jeune assistant : "Imaginez que Lyssenko ait raison (chose certaine car autrement, pourquoi les généticiens traditionnels se seraient-ils dressés contre lui ?) : les biologistes pourraient alors modifier l'hérédité comme ils le voudraient ! C'était bien sûr de la pseudoscience de pacotille, mais à l'époque, je ne le savais pas. Et cela ne me gênait guère : j'avais gouté à l'enivrant nectar de la rebellion intellectuelle." (Wilson 2000, p. 56).

Delphine Horvilleur découvre l'épigénétique dans "Il n'y a pas de Ajar", de Grasset 2022, p. 77-78) .
"Tiens par exemple — tu savais ça ? — il y a des souris dans des laboratoires qui ont complètement grignoté la théorie du génome, et l'ont réduite en miettes avec une simple expérience. Ça s'est passé comme ça : on leur a fait renifler tous les jours un petit morceau d'ail et, simultanément, on leur a balancé un court-jus dans les pattes, genre aïe aïe aïe... Et figure-toi qu'on s'est rendu compte que leurs enfants et leurs petits-enfants, qui ne pouvaient pas être au courant de cette histoire, puisqu'ils avaient été confiés à l'assistance publique des souris avant de recevoir la moindre décharge électrique, eh ben ils en savaient quelque chose. Sans aucune trace génétique de l'expérience vécue par leurs darons, sans aucun traumatisme, ils ont mystérieusement développé une aversion totale à sous toutes ses formes : tchik et tchik et tchik... Tu comprends ? Ils se sont souvenus d'un truc qu'ils n'avaient pas vécu et qui n'était pas inscrit dans leur ADN.
Ça veut dire que tu transmets à tes enfants un morceau de ton histoire, qui n'est pourtant pas la leur ! C'est absent de ton génome mais eux, ils le récupèrent quand même. Ça s'appelle l'épigénétique... c'est une filouterie, une arnaque à la génétique."

Voir
- "L'épigénétique façonne les fourmis" selon Florence Rosier du Monde, 6 janvier 2016. Pdf
Voir aussi les commentaires d'Elizabeth Pennisi sur le site de Science, l'article de santélog, celui de Futura Science.
- Bernanose, P. and P. Pérochon (2016) L’ÉPIGÉNÉTIQUE pour reprogrammer le comportement social. santé log, 4 janvier. Pdf
- Cailloce, L. (2019) Edith Heard ou la révolution épigénétique. lejournal.cnrs.fr, 19 février 2019
- Donnars, O. (2016). Manipulées, des fourmis changent de rôle social. Science et Vie, avril 2016, n°1183: p. 22. Pdf
- Foucart, S. (2016). Des vertus du vin bio. Le Monde 6 septembre 2016. p. 22. Pdf
- Foucart, S. (2021). « One Health » à toutes les sauces Le Monde. 25-26 avril 2021. p.29. (voir le pdf)
- Goudet, J.-L. (2016) Des fourmis reprogrammées... par épigénétique. Futura Science, 5 janvier. Pdf
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